Antihistamines and azithromycin as a treatment for COVID-19 on primary health care – A retrospective observational study in elderly patients

Por fin se han publicado los resultados del trabajo del Dr. Morán y su compañera la Dra. Alvarenga en dos residencias de ancianos de Yepes (Toledo). El artículo está disponible en este enlace.

Tras el fallecimiento de 3 pacientes en cada una de las dos residencias, comenzaron a tratar a todos los demás con antihistamínicos, asociando azitromicina en los casos sintomáticos. En total 25 pacientes fueron tratados con antihistamínicos y azitromicina, y 59 sólo con antihistamínicos, por ser contactos de los primeros. No hubo fallecimientos, ni derivaciones al hospital. Tampoco se registraron efectos adversos. Todos los ancianos se recuperaron, y lo más sorprendente es que todos desarrollaron anticuerpos, señal de que todos habían pasado la infección, 59 de ellos de forma desapercibida... ¿efecto del antihistamínico?. Puede ser. 

Son necesarios más estudios para comprobar esto, pero hay médicos franceses que han tenido resultados parecidos con sus pacientes y otros médicos norteamericanos han utilizado también antihistamínicos con buenos resultados. Sin embargo, el de los doctores Morán y Alvarenga es el primer trabajo realizado en Atención Primaria, que es desde donde se debería frenar la evolución de la enfermedad. Las vacunas están muy bien, pero necesitamos medicamentos seguros y efectivos... y a ser posible, baratos, como es el caso de los antihistamínicos y la azitromicina.

Por favor, difundid esta información. Es muy importante.

Los antihistamínicos y el Dr. Morán

El Dr. Ignacio Morán, médico de un Centro de Salud de la provincia de Toledo, lleva meses difundiendo de palabra los resultados de tratar a sus pacientes con COVID durante la primera ola de la pandemia. Con estos resultados preparamos un informe que se ha remitido a todas las instancias superiores, incluida la Consejería de Sanidad de Castilla-La Mancha, Presidencia de la Junta, Ministerio de Sanidad... sin embargo, parece ser que los resultados tiene que publicarlos en una revista científica para que se tengan en cuenta. Pues bien, eso está resultando una odisea, porque como él no tenía intención de hacer un estudio, para publicarlos en una revista tienes que darle formato de estudio, solicitar el visto bueno de un Comité de Ética (que tiene que aprobar el estudio antes de que lo hagas), y luego ya se publica. Cualquier revista pide el visto bueno del Comité de Ética, así que, no hay opción.

Pero ¿y qué pasa en un caso como este, en que los resultados están antes que la solicitud de aprobación del estudio por el Comité de Ética? pues que como se sale del procedimiento habitual, la cosa se complica. Y se complica aún más si el Comité no se reúne, debido al descanso estival. Aún no sabemos cuándo tendremos el visto bueno que exige una revista para publicarlos. Y mientras tanto va pasando el tiempo, y tiempo, y más tiempo, y la gente va enfermando, el sistema se va saturando y los hospitales se llenan de gente. Y más miedo.

No puedo comprender esta situación. Me parece todo tan absurdo, y aún más porque esta organización tan bonita que tenemos no sirve para afrontar una situación de emergencia como esta. Todo iba bien hasta que de verdad hemos necesitado que los que están al frente de las instituciones, den soluciones y organicen lo urgente, pero no han sido capaces, y siguen sin serlo.

Pasando al tema del tratamiento que ha utilizado este médico, tengo que decir que yo misma he tenido referencias de personas que lo han tomado, con buenos resultados. No conozco a nadie a quien le haya ido mal, y sinceramente creo que algún papel deben tener los antihistamínicos cuando los encontramos en tratamientos antigripales, como Couldina, Stopcold, Frenadol. ¿Recordáis antitusivos en jarabe como Flutox, o Sekisán? pues contienen otro antihistamínico llamado cloperastina. Y Bisolvón antitusivo compositum contiene difenhidramina. Lo que quiero decir con esto es que los antihistamínicos son ampliamente utilizados, y llevan con nosotros mucho tiempo, en muchas formulaciones, y algunas particularmente relacionadas con procesos respiratorios no sólo alérgicos, sino también infecciosos de vías respiratorias.

Personalmente, por todo lo que he leído, me quedo con la cetirizina o la loratadina, pero las propiedades de los antihistamínicos son de grupo, por lo que cualquiera de ellos podría tener la misma acción beneficiosa. Podéis leer en el artículo "Antigripales .Adiós al malestar":

Antihistamínicos, que actúan inhibiendo la liberación de histamina. La histamina es una amina biógena que se encuentra almacenada mayoritariamente en los mastocitos. Como resultado de una reacción antígeno-anticuerpo puede ser liberada. La histamina ejerce sus efectos más significativos en el sistema cardiovascular, glándulas exocrinas y musculatura lisa. En el caso de la gripe y el resfriado común, estos fármacos se utilizan para el tratamiento de la congestión nasal ya que la liberación de histamina en procesos gripales provoca vasodilatación, un incremento de la permeabilidad capilar y edema, que se manifiesta de forma más intensa en la nariz por ser una zona muy irrigada. Los antihistamínicos más utilizados son clorfenamina y difenhidramina, que provocan una disminución de la secreción acuosa y mejoran la rinorrea. Un efecto secundario a tener en cuenta cuando están presentes en la formulación es que pueden producir somnolencia.

Bueno, pues estos medicamentos tan conocidos son los antihistamínicos. Mañana cuento más... y ahora, el vídeo:

Mucho ánimo a todos.

"Estabilizadores de mastocitos, antagonistas de leucotrienos y antihistamínicos: una revisión rápida de la evidencia para su uso en COVID-19"

Estoy recopilando más documentación sobre el posible papel de los antihistamínicos en COVID-19, y tengo un nuevo artículo...

El Centro de Medicina basada en la evidencia, de la Universidad de Oxford, ha publicado una revisión del papel de los estabilizadores de mastocitos, antagonistas de leucotrienos y antihistamínicos en el tratamiento del covid. El resumen es el siguiente:

Los mastocitos son la principal fuente de liberación de citoquinas que ocasionan en última instancia el daño pulmonar ocasionado por SARS-CoV-2. Por ello se ha especulado sobre la posibilidad de que los medicamentos estabilizadores de los mastocitos puedan atenuar las complicaciones pulmonares, inflamación y muerte. No hay estudios que analicen el uso de este tipo de medicamentos, incluyendo los antagonistas de leucotrienos y los antihistamínicos en COVID-19. Se necesitan ensayos clínicos que establezcan el papel de estos medicamentos. 

Estos tres grupos de medicamentos se utilizan habitualmente en la prevención y tratamiento de patologías mediadas por activación de los mastocitos, desde el asma a la rinitis alérgica. Los antagonistas de leucotrienos como montelukast se utilizan en asma crónica.

Los antihistamínicos bloquean la inflamación de la vía aérea y la broncoconstricción provocada por la liberación de histamina desde los mastocitos, y se utilizan para conjuntivitis alérgica, rinitis y sinusitis. Los estabilizadores de mastocitos como el cromoglicato y ketotifeno se usan en asma, rinitis alérgica y alergias alimentarias.

Desde los Servicios de Salud de las Comunidades Autónomas se debería analizar los datos registrados relativos a COVID-19 de pacientes con asma y otras alergias y en tratamientos crónicos con este tipo de medicamentos, para ver si han ingresado y han fallecido menos que el resto de la población que no tiene estos tratamientos. Es un análisis, rápido y sencillo, que no implicaría apenas recursos ni tiempo y que puede dar bastantes pistas sobre tratamientos a utilizar. ¿Conocéis asmáticos que hayan ingresado y hayan estado en UCI? 

El artículo original está en este enlace: https://www.cebm.net/covid-19/mast-cell-stabilisers-leukotriene-antagonists-and-antihistamines-a-rapid-review-of-effectiveness-in-covid-19/

¿Antihistamínicos como tratamiento para COVID-19?

En las últimas semanas se han publicado trabajos que indican el posible efecto terapéutico de los antihistamínicos en el tratamiento del COVID-19. Ayer encontré uno muy interesante, que hace referencia a dos fármacos muy antiguos, bloqueadores de los receptores de histamina: famotidina y cetirizina.

Famotidina es un antagonista de receptores H2, y se utiliza principalmente como antiácido, mientras que cetirizina es un antagonista de H1 y se usa para el tratamiento de las alergias (rinoconjuntivitis alérgica, urticaria, etc.). El resumen del artículo es el siguiente:

El doble bloqueo de receptor de histamina con cetirizina-famotidina reduce los síntomas pulmonares en pacientes con COVID-19

La pandemia de COVID-19 debida a la infección por SARS-CoV-2 puede producir el síndrome de dificultad respiratoria aguda como resultado de una tormenta de citocinas pulmonares. Los antihistamínicos son tratamientos seguros y eficaces para reducir la inflamación y la liberación de citocinas. Las combinaciones de antagonistas de los receptores de histamina-1 y de histamina-2 se han mostado eficaces en la urticaria y podrían reducir la tormenta de citocinas pulmonares mediada por histamina en COVID-19. ¿Puede una combinación de bloqueadores de los receptores de histamina-1 e histamina-2 mejorar los resultados hospitalarios de COVID-19?

Se realizó un estudio de cohortes patrocinado por médicos, con cetirizina y famotidina, en pacientes hospitalizados con síntomas pulmonares severos a críticos. Los neumólogos realizaron la atención hospitalaria en un centro médico de 110 pacientes agudos, que fueron tratados con cetirizina 10 mg dos veces al día y famotidina 20 mg dos veces al día, además de los cuidados habituales de soporte.

El tratamiento farmacológico combinado consiguió una reducción de la tasa de intubación después de un mínimo de 48 h de tratamiento. La combinación de fármacos mostró reducciones beneficiosas en la mortalidad de los pacientes hospitalizados y la progresión de los síntomas en comparación con los informes publicados de pacientes hospitalizados con COVID-19. Se evaluaron los medicamentos concomitantes, y la hidroxicloroquina se correlacionó con peores resultados.

Este estudio de cohortes de cetirizina y famotidina proporciona una prueba de concepto de un método seguro y eficaz para reducir la progresión en la gravedad de los síntomas, presumiblemente al minimizar la tormenta de citocinas mediada por histamina. Son necesarios más estudios clínicos en COVID-19 de la combinación fuera de indicación de estos dos bloqueadores de los receptores de histamina históricamente seguros.

En las conclusiones, los autores dicen:

La presente investigación clínica proporciona un nuevo método de tratamiento para esta necesidad médica no cubierta. Las circunstancias favorables de tener medicamentos de marca, genéricos y de venta libre disponibles comercialmente dirigidos a los tipos de receptores H1 y H2 brindan otra ventaja distintiva en relación con otros programas de investigación biológica y de medicamentos experimentales en COVID-19, algunos de los cuales pueden tardar varios años en desarrollarse y comercializar. Este enfoque con cetirizina de venta libre (por ejemplo, Zyrtec®) y famotidina de venta libre (por ejemplo, Pepcid®) podría implementarse rápidamente en todo el mundo y debería ser asequible, incluso para las poblaciones económicamente desatendidas, no solo para los económicamente favorecidos.

Traducción: es una suerte disponer de medicamentos de marca o genéricos que se pueden comprar sin receta, dirigidos a los receptores H1 y H2, y que les brinda una ventaja sobre otros medicamentos en investigación que pueden tardar años en llegar a las farmacias y hospitales. La venta de este tipo de medicamentos como cetirizina y famotidina podría llevarse a cabo a nivel mundial, y debería ser asequible para poblaciones de todos los niveles económicos. Interesante, ¿no?

No es el primer artículo que leo en este sentido, y he leído muchos para poder explicar los resultados obtenidos por los Dres. Ignacio Morán y Judith Alvarenga en el CS de Yepes, Toledo. Tiene sentido que los antihistamínicos, así como otros fármacos que se utilizan para tratar procesos alérgicos, tengan un papel importante al controlar la reacción inflamatoria desproporcionada que produce la infección por coronavirus. Y lo mejor: son fármacos antiguos, seguros, y muy baratos, disponibles a nivel mundial. ¿Por qué no se les está prestando atención?. En el caso de Yepes, los médicos los prescribieron de forma profiláctica a los contactos, y no desarrollaron síntomas. Efectos adversos... muy pocos. Quien tiene alergia, lo sabe.

Aquí tenéis el enlace al artículo original: Dual-histamine receptor blockade with cetirizine - famotidine reduces pulmonary symptoms in COVID-19 patients

Los problemas para que te aprueben un ensayo clínico con un medicamento baratito, si no eres nadie

Seguimos intentando poner en marcha un ensayo clínico que nos aclare si azitromicina puede utilizarse como tratamiento precoz en covid. Ojo, porque estamos hablando de comenzar a tratar con azitromicina según se manifiestan los primeros síntomas. Por lo que he leído hasta ahora, podría no funcionar en fases más avanzadas de la enfermedad, cuando ya ha pasado más de una semana desde las primeras manifestaciones o cuando la persona se ve tan mal que tiene que ir al hospital. Esto es así porque para lo que creo que es realmente útil es para prevenir la entrada del virus en las células de nuestro cuerpo. Una vez que el virus ya ha entrado y se ha reproducido en el interior de nuestras células, la respuesta inmune que desencadena necesita de más tratamientos, pero ya tenemos al enemigo dentro.

El ensayo clínico supone probar azitromicina en una serie de pacientes, a ser posible, el mayor número, y observar la respuesta. Es un medicamento muy conocido, y seguro, aunque debe ser el médico de cabecera el que determine si su paciente es apto para tomarlo. Actualmente estamos intentando que un Comité de Ética dé su aprobación al estudio, sin la cual no se puede llevar a cabo. Esa es la razón de que de momento no se esté haciendo.

Sin embargo, para mi sorpresa, un médico de Toledo, el Dr. Juan Ignacio Morán, ha estado utilizando una pauta de azitromicina similar a la que proponemos en el ensayo clínico, es decir, 500 mg durante 6 días. Él ha tratado a sus pacientes durante toda la evolución de la pandemia, asociando varios medicamentos más, entre ellos,  antihistamínicos. Para quien se pregunte qué son estos fármacos, los antihistamínicos se utilizan en pacientes alérgicos cuando empiezan con los primeros síntomas primaverales. Los usos más comunes son el tratamiento de la rinitis y rinoconjuntivitis alérgica, asma alérgica, urticarias. La asociación de azitromicina con antihistamínicos debe ser supervisada por un médico. Si bien la mayoría de pacientes no presentará problemas, siempre puede haber pacientes que puedan ser más proclives a tenerlos, por lo que no es aconsejable tomar esta asociación por nuestra cuenta, sino contando siempre con el médico.

El Dr. Morán ha grabado un vídeo con el fin de difundir su experiencia y ayudar a otros médicos y sus pacientes:

Muchos os preguntaréis cómo es posible que con experiencias como esta no se aprueben estos tratamientos para todo el mundo... pues es que esto es así porque para que las autoridades sanitarias den como válido un tratamiento, se exige que no sea sólo basado en la experiencia de un grupo de médicos, sino que haya un ensayo clínico de por medio, con muchos pacientes, que sea el que determine que el éxito del tratamiento no ha ocurrido por azar. A mí personalmente me parece mucho azar que sólo haya fallecido una persona en una población de 5.000 y pico habitantes, habiendo tenido más de 100 pacientes covid, pero es que conozco otros médicos que han tenido resultados similares con sus poblaciones tratadas. Son médicos de cabecera, de los de toda la vida.

Y luego vienen otros problemas... el primero, que a las autoridades sanitarias les convenza lo que les planteas, y por supuesto, que no plantees algo que choque con la política farmacéutica de turno. Cuando envié el estudio para que nos ayudaran en la Agencia de Medicamentos y Productos Sanitarios, estábamos en plena pandemia, el 27 de marzo. Nos dijeron que tenían estudios que hacían pensar que azitromicina no funcionaba, y no nos dieron más explicaciones, por más que pedí esos estudios que demostraran que no funciona. Nunca me llegaron. Nos recomendaban asociar la famosa hidroxicloroquina, que luego se ha visto que puede haber ocasionado arritmias al utilizarla conjuntamente con azitromicina. A nosotros no nos convencía la sugerencia y no cambiamos el protocolo, pero no nos ayudaron. Supongo que lo que sabían de su no funcionamiento es lo mismo que sabía yo: ya en el hospital, cuando el paciente está grave, no funciona (o no como debería). Es tan importante la dosis, como el momento de administración, como el tiempo de duración del tratamiento. Y parece que esto tan obvio, hay gente que no lo ve.

Ahora el ensayo está bloqueado en el CEIm (Comité de Ética de Investigación con Medicamentos). ¿Y por qué? porque los estudios académicos dicen que se necesita un brazo control de tratamiento. ¿Perdona? ¿para una enfermedad tan grave necesitas dejar sin tratar a la mitad de los pacientes para poder comparar?¿no tienes bastante con toda la población que ha estado sin tratarse durante estos meses? eso se llama control histórico, según me he estado informando. Y es perfectamente válido. Y más cuando las agencias reguladoras están aprobando tratamientos con la evidencia obtenida en ensayos clínicos con un solo brazo, es decir, autorizo la comercialización de tratamientos para enfermedades graves, carisísimos, con ensayos de un solo brazo y aprobación acelerada. Esto no es una invención mía... hay muchos casos, pero uno reciente es el de Yescarta, que cuesta una barbaridad y que no garantiza la supervivencia. 

La azitromicina es un tratamiento muy muy barato... son unos 12 euros el tratamiento de 6 días, prácticamente no produce efectos adversos y está autorizado en España desde 1993 (casi 30 años). Por eso no entiendo muchas cosas... no las entiendo, y eso que lo intento.