Este es un proyecto que fue redactado en marzo, y enviado a la AEMPS el 27 de marzo de 2020, por lo que la situación que se describe ha cambiado con respecto a lo que vivíamos entonces en España.
Cuando comenzó la pandemia y se decretó el estado de alarma, busqué bibliografía sobre un posible medicamento que se pudiera reposicionar para su uso en las fases iniciales de la infección por covid-19, y preparé un protocolo de ensayo clínico pensando en los cientos de personas que estaban falleciendo diariamente en España, en su casa, en silencio, pasando su muerte desapercibida para la mayoría de la población. Mi recuerdo especial para dos médicos de atención primaria, que fallecieron autoaislados en sus casas seguramente sin más tratamiento que el sintomático. Luego han ido cayendo muchos más.
También pensaba en los ancianos y no tan ancianos de las residencias. Cuando entraba el virus en una de ellas, no había forma de pararlo. Los hospitales estaba saturados y los médicos tenían los medios que tenían, lo que les obligaba a priorizar, es decir, a elegir a quien tuviera más posibilidades de salir adelante.
Hemos vivido una situación de guerra. Esto ha sido como estar en el frente de una batalla en la que el enemigo no descansa ni tiene bajas. Por ello, también se proporcionó a los médicos de Atención Primaria medios para, llegado el caso, sedar al paciente cuya recuperación iba a ser imposible en residencia, y al que no se podía derivar a hospital por falta de camas. Esto ha pasado, aunque ahora la situación haya cambiado, afortunadamente.
También pensaba en los ancianos y no tan ancianos de las residencias. Cuando entraba el virus en una de ellas, no había forma de pararlo. Los hospitales estaba saturados y los médicos tenían los medios que tenían, lo que les obligaba a priorizar, es decir, a elegir a quien tuviera más posibilidades de salir adelante.
Hemos vivido una situación de guerra. Esto ha sido como estar en el frente de una batalla en la que el enemigo no descansa ni tiene bajas. Por ello, también se proporcionó a los médicos de Atención Primaria medios para, llegado el caso, sedar al paciente cuya recuperación iba a ser imposible en residencia, y al que no se podía derivar a hospital por falta de camas. Esto ha pasado, aunque ahora la situación haya cambiado, afortunadamente.
La justificación y argumentación para realizar el estudio es esencialmente la misma que hace un mes y medio. Planteaba un ensayo clínico con azitromicina oral. La azitromicina es un antibiótico del grupo de los macrólidos, que lleva comercializada más de 20 años, por lo que se conoce bien su perfil de seguridad. Es un antibiótico que se administra tanto a niños como a adultos. Los médicos de atención primaria han estado más de 20 años utilizando tanto este como otros macrólidos, y los conocen perfectamente. Su utilidad en las primeras fases de la infección habría que demostrarla - o comprobar que no funciona - mediante un ensayo clínico... pero, en muchos países donde hay menos medios que aquí, intentar frenar la evolución de la enfermedad de forma empírica mediante un tratamiento de este tipo, quizás sea una oportunidad para mucha gente. El médico responsable del paciente es el que tiene que determinar si su paciente puede tomar o no esta medicación, pero si eres paciente, hazle llegar esta información a tu médico.
JUSTIFICACIÓN
En la situación actual que sufre nuestro país, en plena pandemia de
coronavirus, con centros hospitalarios colapsados y las Unidades de Cuidados
Intensivos (UCIs) trabajando muy por encima de su capacidad, los responsables
de la atención de pacientes críticos se han visto obligados a establecer
estrictos protocolos de atención prioritaria a pacientes afectados por COVID-19
en función de su previsible capacidad de recuperación. Dentro los criterios
excluyentes de atención prioritaria se encuentran la edad avanzada y las
comorbilidades, extremos que cumple un alto porcentaje de nuestros
conciudadanos, y los mayores ingresados en centros residenciales.
En muchas residencias de mayores de nuestra comunidad ya hay pacientes
contagiados. A muchos de los
pacientes sin criterios de ingreso, ante síntomas compatibles con infección viral por COVID-19, el único tratamiento que se les ha ofrecido en muchos casos, es sintomático, en domicilio.
En los centros residenciales el aislamiento es complicado, pues los trabajadores
también se van contagiando con el paso de los días, haciendo aún más complicada
la atención y recuperación de los mayores infectados. En las últimas semanas se
han difundido protocolos de sedación paliativa dirigidos a médicos de Atención
Primaria y de centros residenciales sociosanitarios, para aliviar en lo posible
el sufrimiento del paciente cuando la enfermedad finalmente progrese a una fase
terminal.
De igual manera, muchos pacientes previamente sanos residentes en la
comunidad, comienzan con síntomas propios de una infección viral, con febrícula
y tos seca que van progresivamente en aumento, y empeoran de forma súbita
alrededor del séptimo día de evolución. A muchos de estos pacientes que no cumplen criterios de ingreso
hospitalario, se les trata únicamente con paracetamol y mucolíticos. Es
conveniente realizar una vigilancia estrecha de su evolución, pues el temor a
acudir a centros sanitarios ocasiona que pacientes con buen estado general
basal esperen en su domicilio hasta evolucionar a una situación crítica, cuando
una adecuada monitorización detectaría mejor el momento adecuado para su
derivación al centro hospitalario.
La identificación de un tratamiento que se pudiera utilizar en Atención
Primaria para abortar la evolución de la infección, tendría un impacto crucial
en los resultados de morbimortalidad, mejorando el pronóstico de los pacientes
y aliviando la sobrecarga del sistema sanitario hospitalario.
Búsqueda de
un fármaco de reposicionamiento
Debido a la urgencia de la situación, buscamos un fármaco de
reposicionamiento que pueda utilizarse como posible tratamiento antiviral en fases tempranas de la infección, en el
primer nivel asistencial.
La enfermedad por COVID-19 es una infección viral altamente transmisible
causada por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2), que produce un síndrome respiratorio
agudo grave. El coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo
(SARS-CoV), la gripe A H5N1, el H1N1 2009 y el coronavirus del síndrome
respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV) causan daño pulmonar agudo (ALI) y
síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) que conduce a insuficiencia
pulmonar y puede resultar fatal.1
En el caso de la infección por COVID-19, los
defectos de la función de células T y B (dependientes de la edad) y el exceso
de producción de citoquinas de tipo 2, podrían llevar a un déficit en el
control de la replicación viral, así como respuestas proinflamatorias más
prolongadas, contribuyendo ambos de forma importante a un peor pronóstico.2
Actualmente hay una intensa actividad investigadora en torno
al COVID-19, pero lo cierto es que ya existían publicaciones en relación a la
epidemia de SARS-CoV del año 2003,3 en las que se ponía de manifiesto el
uso de todos los medicamentos con los que se está ensayando ahora para este
nuevo virus, de características muy similares a COVID-19 en cuanto a
fisiopatología, manifestaciones clínicas y evolución, siendo COVID-19 de mayor
letalidad y contagiosidad.
Tomando como punto de partida los primeros resultados del
ensayo clínico publicados recientemente por Gautret et al,4 realizamos una búsqueda bibliográfica
por términos MeSH en Pubmed, centrada en la azitromicina y su posible acción
antiviral. En el ensayo mencionado, los investigadores proponen el uso
combinado de hidroxicloroquina y azitromicina para
tratamiento de la infección y limitar la transmisión del virus, tras
observar que en el día 6 tras el inicio del
tratamiento el 100% de pacientes tratados con esta combinación estaban
virológicamente curados, comparado con el 57% de pacientes tratados sólo con
hidroxicloroquina. Concluyen que el tratamiento con hidroxicloroquina se
correlaciona con la disminución/desaparición de la carga viral en pacientes con
COVID-19, y su efecto es reforzado por el uso concomitante de azitromicina. Asimismo,
los investigadores franceses proponen la realización de más estudios para
valorar el posible uso de esta combinación como quimioprofilaxis, para
disminuir la transmisión del virus en profesionales sanitarios.4
Los macrólidos están indicados en pautas de tratamiento
empírico de infecciones respiratorias, otorrinolaríngeas y de piel y partes
blandas de gravedad leve o moderada adquiridas en la comunidad.5 El uso de azitromicina y otros
macrólidos también se ha propuesto para tratar la sepsis e infecciones víricas
respiratorias epidémicas, con el fin de prevenir la tormenta de citoquinas,
implicadas en la fisiopatología de la enfermedad.2 En el caso concreto de la
panbronquiolitis difusa, los macrólidos se han asociado a una mejoría de la
función pulmonar.6
Muchos estudios en los que se concluye el beneficio del uso
de macrólidos, y específicamente de la azitromicina en diferentes infecciones
virales. Algunos de ellos son preclínicos y otros son clínicos.
Tran et al,7 trataron de determinar la actividad antiviral de la azitromicina, así como dilucidar su
posible mecanismo de acción antiviral. Los resultados de los estudios in vivo e
in vitro indicaron que la replicación del virus era inhibida de forma
importante por el tratamiento con azitromicina previo a la infección, mientras
que la administración posteriormente a la infección no parecía afectar este
proceso. Estudiaron los pasos inhibidos por la azitromicina durante la invasión
viral, y aunque no afectaba a la adhesión del virus a la célula huésped,
bloqueaba su internalización durante la fase temprana de la infección. Además
atacaba a los virus recién liberados de la célula huésped, bloqueando su
actividad endocítica. Este mecanismo inhibitorio no se ha observado en otros
fármacos para la influenza, lo que pone de manifiesto la actividad potencial de
la azitromicina antes y después de la infección por el virus de la influenza.
Posteriormente los investigadores administraron azitromicina intranasal a
ratones infectados con virus A(H1N1), y observaron que se reducía la carga
viral a nivel pulmonar. Estos hallazgos hacen que se le pueda considerar de
utilidad en el tratamiento de la influenza humana.
Mosquera et al 8 probaron
azitromicina en un modelo murino de infección por VRS. Se llegó a la conclusión
de que la azitromicina profiláctica redujo la pérdida de peso, la inflamación
de las vías respiratorias, los niveles de citoquinas y la mortalidad en ratones
infectados con VRS. Estos resultados respaldan la justificación de futuros
ensayos clínicos para evaluar los efectos de la azitromicina profiláctica para
la infección por VRS.
Menzel et al 9 tomaron como base de su trabajo la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica y las exacerbaciones ocasionadas por la infección por
rinovirus. Los investigadores utilizaron células epiteliales bronquiales
primarias de donantes con EPOC y de personas sanas, tratándolas con
azitromicina desde 24 horas antes de la infección por rinovirus RV16. La
azitromicina aumentó transitoriamente la expresión de IFNβ, IFNλ y helicasas
tipo RIG-I en células EPOC no infectadas, pero no en las células sanas. Además
disminuyó la carga viral, apoyando el papel de su uso en la prevención de
exacerbaciones de EPOC.
Hay más estudios que respaldan el uso de azitromicina en
infecciones virales, por su posible efecto antiviral, 10–14 y probablemente el beneficio se
obtenga cuando se administra precozmente.15
También numerosos estudios in vitro y en animales ponen de
manifiesto el efecto inmunomodulador16,17 y antiinflamatorio de macrólidos y
cetólidos, independientemente de su actividad antimicrobiana,5 y así está recogido también en fuentes
oficiales.18
Cabe destacar la revisión sistemática realizada por
Zimmermann y col,16 en la que incluyeron 45 estudios (de ellos, 22 ensayos clínicos aleatorizados)
con eritromicina, claritromicina, roxitromicina o azitromicina. Los autores
refieren que la relación entre la dosis
de antibiótico y el efecto inmunomodulador debe ser objeto de investigación, y
concluyen que los macrólidos exhiben efectos inmunomoduladores a través de la
inhibición de la inflamación neutrofílica y la activación macrofágica.
En resumen, diferentes publicaciones recogen evidencias del efecto
antiviral de la azitromicina, que además parece tener propiedades
antiinflamatorias de la vía aérea, disminuye los niveles de citoquinas –
relacionadas estrechamente con el daño pulmonar2 -, los niveles de varias
interleuquinas (IL-6, IL-8., etc.), y parece modificar el microbioma existente
en la vía aérea.10 Estos trabajos se han realizado con
diferentes virus, algunos de los cuales guardan relación estrecha con el
COVID-19, por lo que cabe plantear la hipótesis de que
azitromicina pudiera resultar eficaz en el tratamiento precoz y posiblemente
prevención de la infección por COVID-19.
Es posible que otros macrólidos como eritromicina o
claritromicina también puedan ser efectivos en el tratamiento de la infección
por COVID-19.
La posibilidad de tratamiento desde Atención Primaria
ayudaría a contener la pandemia. Así, la administración precoz de azitromicina
en pacientes en los que no exista contraindicación, con alta sospecha de
infección por COVID-19 pero sin criterios de ingreso hospitalario, podría
mejorar el pronóstico de la enfermedad. En el tratamiento de personas de edad
avanzada, que son las que están sufriendo la mayor morbimortalidad de esta
pandemia, la azitromicina tiene un buen perfil de seguridad y no precisa ajuste
de dosis. Dada la elevada mortalidad que produce en las residencias de mayores
y debido a que la respuesta inmunitaria de estos pacientes está disminuida,
cabe plantearse iniciar el tratamiento lo más precozmente posible.
La azitromicina se
acumula en tejidos y mantiene concentraciones intracelulares elevadas durante
varios días tras la última dosis,5 por lo que habría que establecer una pauta que
permitiera que el paciente quedara cubierto durante tiempo suficiente para
controlar la infección viral, y al mismo tiempo inhibir una posible
sobreinfección bacteriana.
BIBLIOGRAFÍA
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