Respuesta al Director Médico del Complejo Hospitalario de Toledo

Mi respuesta al Director Médico del Complejo Hospitalario de Toledo, pues su contestación me pareció una excusa mal argumentada. Ya me ha quedado claro que en este país nos gastamos millones de euros al año en medicamentos huérfanos, pero se seleccionan los pacientes. 

Esta es mi respuesta a ese señor:

 Tengo la sensación de que la vida de las personas le importa muy poco a nuestros dirigentes. Es la terrible sensación que estoy teniendo con la situación de mi hermana. Les da exactamente igual su sufrimiento, el de su familia, la injusticia que están cometiendo, la inequidad con respecto a otros pacientes con la misma enfermedad en otras comunidades autónomas, el agravio comparativo con otras enfermedades raras... para ellos Ana no es nadie, sólo una persona enferma más, alguien que no importa. Esta es la sociedad en la que vivimos, y estas son las instituciones, que a mí desde luego no me representan. Ni a las personas con grandes discapacidades, como Ana.

Y los medios de comunicación, ¿qué puedo decir? sólo Libertad Digital nos ha dado voz, y les estoy muy agradecida. Para todos los demás a los que hemos escrito, no somos de interés, supongo que porque no son libres. Y hablo tanto de medios televisivos como prensa escrita. España ya no es lo que era.

¿Quieres saber más sobre la financiación de los medicamentos huérfanos? lee el INFORME EVOLUCIÓN DE LA FINANCIACIÓN Y FIJACIÓN DE PRECIO DE LOS MEDICAMENTOS HUÉRFANOS EN EL SNS (2016-2021).

Primera carta a la Dirección Médica del Complejo Hospitalario de Toledo y la respuesta con la denegación del tratamiento farmacológico

Este fue el primer escrito que envié, hace casi un mes, a la Dirección Médica del hospital de Toledo, ante la falta de información del estado de tramitación del medicamento. 

Y a continuación, la respuesta:

El resumen es que la Comisión de Alto Impacto Económico del hospital, con su decisión apoya que mi hermana pase por 10ª vez por el quirófano de Neurocirugía, pues lo que cuenta no es la calidad de vida que pueda tener el paciente, sino que el medicamento está pendiente de financiación. Sin embargo, se está administrando a otros pacientes en otras comunidades autónomas, y son pacientes que no están en una situación tan crítica ni en una fase tan avanzada de la enfermedad como Ana Coral, pero sus respectivos hospitales han valorado otros aspectos a los que se les ha dado una relevancia que no se les da en Toledo. Y desde entonces para mí Ana está abandonada por el sistema sanitario de Castilla-La Mancha, sólo harán algo con ella cuando decida operarse... y ya. Y otro matiz: habla de tumores sintomáticos... Ana no tiene síntomas de momento, pero no le están dando ninguna oportunidad y el tiempo sigue corriendo.

Tanto que nos hablan a todas horas en esta comunidad, de humanización, y de igualdad... El presidente de Castilla-La Mancha repetía el día 6 de diciembre, con motivo del día de la Constitución española (pincha en la imagen):

Siento tanta indignación... tanta... 

Inequidad en el acceso a medicamentos huérfanos

Al final me ha tocado a mí también experimentar esta cruel parte de tener una enfermedad rara, no en carne propia sino en la de mi hermana Ana, afectada por la enfermedad de von Hippel-Lindau. Ana fue diagnosticada con 21 años y tiene 51. Ha pasado por 9 neurocirugías y tiene múltiples secuelas, hasta el punto de que tiene reconocida la gran invalidez y un grado 3 de dependencia. 

En octubre tuvimos la revisión en Neurocirugía, donde nos informaron que vuelve a tener pequeños tumores rodeando un gran quiste en el cerebelo, que deforma y empuja el tronco cerebral. La opción que nos ofrecía de entrada el neuroricujano es una nueva cirugía, pero Ana no quiere volver a pasar por esto. Han sido 30 años con cirugías cada 3-4 años, con complicaciones en postoperatorios, estancias en UCI, secuelas muy severas, rehabilitaciones durante meses, e incluso durante años. La incapacidad para tragar consiguió rehabilitarla con una fuerza de voluntad increíble, a lo largo de 8 largos años. Perdió otra vez esa capacidad en otra neurocirugía. 

A principios de este año 2025 ha sido aprobada por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) la comercialización de Welireg® (belzutifan), medicamento huérfano que actualmente sólo puede adquirirse como medicación extranjera. Para los medicamentos extranjeros la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) dependiente del Ministerio de Sanidad tiene establecido un procedimiento consistente en que el hospital, previa autorización de la Dirección Médica del centro y con el visto bueno de la Comunidad Autónoma, solicita la medicación a la AEMPS través de la plataforma informática que han habilitado al efecto.

A Ana el hospital de Toledo le ha denegado la medicación, pues dicen... creen que es una opción volver a meterla en el quirófano, y además el medicamento no es coste-efectivo (pero la EMA lo ha autorizado). Ella no piensa en el quirófano como una opción, y creo que cualquiera que la conozca  piensa lo mismo que Ana. 

He escrito a todas las instancias que se me han ocurrido para tratar de hacer entender que Ana es una candidata para el tratamiento con Welireg, porque la alternativa que ella contempla es morir sin más sufrimientos. Algún día escribiré todo lo que han supuesto todos estos años de cirugías, de rehabilitaciones, de lucha por parte de ella y de sus padres y hermanas, y de su marido cuando estaba con ella. Voy a ir repasando mi lucha administrativa contra este sistema injusto, en sucesivas entradas...por Ana y por todos los demás que están pasando por situaciones parecidas.

Ana, noviembre de 2025

Tesis doctoral - Profundizando en el conocimiento de la enfermedad de von Hippel-Lindau

Hace mucho tiempo que no escribo. Todo se paró con el covid, y yo orienté mis investigaciones hacia la búsqueda de un tratamiento que pudiera servir para tratar esta enfermedad. Junto con compañeros médicos del Centro de Salud de Yepes (Toledo), sacamos a la luz los resultados obtenidos tratando a los pacientes con covid con antihistamínicos, los cuales frenan la cascada que desembocaba en la respuesta inflamatoria brutal, causante de tantas muertes. 

Hoy escribo para dar a conocer el trabajo de tesis doctoral que he estado realizando en los últimos años, y que he titulado "Profundizando en el conocimiento de la enfermedad de von Hippel-Lindau". Como no podía ser de otra manera, está dedicada a mi hermana Ana Coral, que sufre la enfermedad desde los 21 años de edad. A ella, y a todos los demás afectados y sus valientes familias, que les apoyan y acompañan en el camino de esta dura, durísima enfermedad. 

Esta tesis trata de ser un compendio de información actualizada para orientar a los clínicos, ayudarles a realizar el mejor seguimiento posible de estos pacientes. También resume las investigaciones que hemos estado financiando desde la Alianza VHL y los resultados obtenidos hasta ahora.

La última parte de la tesis es la que mejor va a entender el público general. Trata de los aspectos sociosanitarios, y pone de relieve las grandísimas deficiencias del sistema sanitario y social en la atención de estos pacientes. Hacen falta genetistas clínicos, o al menos gestores de casos, profesionales sanitarios experimentados en esta función, que aúnen los seguimientos y pruebas que tienen que hacerse no sólo los pacientes VHL, sino todos los pacientes que tengan una enfermedad rara. Están desatendidos, solos, olvidados... y no se soluciona.

Espero, con este granito de arena, contribuir a que los políticos y todos aquellos en cuya mano está resolver estos temas, abran sus ojos y su corazón y comprendan el sufrimiento de estas personas, y faciliten su seguimiento, y su vida, que ya de por sí es demasiado difícil.  Pincha para acceder al documento:

Reflexiones sobre la vacunación de covid a menores

Empiezo diciendo que tuvimos que abandonar la realización del ensayo clínico por falta de apoyo institucional por parte de nuestro Servicio de Salud, y falta de financiación. Se nos quedó en un bonito protocolo de ensayo clínico que hubiera podido tener resultados en un par de meses, pero... a veces las cosas no son como a uno le gustaría.

Ayer me llegó el mensaje angustiado de una amiga en el que me decía que otra amiga la había llamado para decirle que se vacunara ya contra el COVID, que había visto en la televisión la noticia de un chico joven al que habían tenido que intubar.

Siendo consciente de lo grave que puede ser esta enfermedad - más cuando las recomendaciones oficiales para el tratamiento en Atención Primaria es tratar únicamente con paracetamol… hasta que te pones a morir y tienes que ingresar en el hospital - voy revisando periódicamente las cifras oficiales de casos confirmados y de mortalidad, por grupos de edad.

Antes de meterme en faena, quisiera recordar que en enero un grupo de médicos publicamos un estudio sobre los resultados obtenidos con un simple tratamiento con azitromicina y antihistamínicos en dos residencias de ancianos de un pueblo llamado Yepes (Toledo). Entre marzo y abril de 2020, los 84 residentes fueron tratados precozmente con antihistamínicos (dexclorfeniramina, cetirizina o loratadina), añadiendo azitromicina en los 25 casos sintomáticos. La edad media era de 85 años, y con el tratamiento no hubo ingresos hospitalarios, muertes ni efectos adversos de los medicamentos, en una época en la que las bajas debido al covid en las residencias de mayores se contabilizaban por decenas. A finales del mes de junio de 2020 se realizó analítica serológica a todos (es decir, se estudió si tenían anticuerpos), confirmándose que todos habían pasado el covid, la inmensa mayoría sin enterarse.

La residencia de Yepes registró menos fallecimientos en 2020

El estudio ha pasado prácticamente desapercibido para nuestras autoridades sanitarias, que en vez de promover un estudio más amplio en este sentido o plantearse elaborar un protocolo de uso, se inclinaron hacia la vacunación masiva de la población… y en eso siguen. Nosotros quisimos hacer un ensayo clínico para comprobar la efectividad del tratamiento de Yepes, pero no pudimos seguir por falta de financiación y de apoyo institucional. Tras varios meses de trabajo y de gestiones para la autorización del ensayo clínico, tuvimos que abandonar. 

Los resultados del estudio inicial fueron publicados en la revista norteamericana, Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, tras haber sido autorizada su realización por un Comité de Ética de Investigación con Medicamentos, y pasar los filtros pertinentes. La noticia de la publicación salió en varios medios de comunicación nacionales. También tuvo cierta repercusión internacional. El tratamiento es sencillo y con medicamentos de uso habitual en consulta, cuya seguridad ha quedado ampliamente demostrada en los más de 30 años que llevan utilizándose en otras patologías. Podéis acceder al trabajo científico completo en este enlace:  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7833340/.

Y podéis escuchar la explicación detallada de los hallazgos en este otro enlace de Youtube:

Este tratamiento se ha seguido utilizando en Yepes con los mismos excelentes resultados. Si como pensamos, el tratamiento inhibe la replicación viral y la respuesta inflamatoria, al ser efectos genéricos que no dependen de la variante del virus, seguirán funcionando, ¿no?. Lo podemos demostrar con los resultados que siguen obteniendo estos médicos, y que en breve esperamos que se publiquen también, como anunciamos hace algunas semanas.

Los medios de comunicación no ayudan nada en todo este lío que tenemos montado, vacunas incluidas. Han demostrado ser el cuarto poder, muchos de ellos al servicio del poder oficial, fomentando la campaña de vacunación masiva con estas vacunas que aún se encuentran en estudio, sometidas a especial vigilancia y cuyo uso generalizado se aprobó a la desesperada, por la urgencia de la situación. Nos aterrorizan con las cifras de muertes, y sacan en primera plana el único caso de un joven de x años que está intubado en tal hospital. ¿Por qué no hilan fino y buscan los dos filos de la noticia, en vez de irse al que hace más sangre?.

El año pasado fue muy duro, porque era todo nuevo, pero actualmente muchos médicos – afortunadamente – saben – al menos en parte - cómo tratar a los pacientes, y aunque en el hospital no hay medicaciones que funcionen para todo el mundo, para muchos funcionan los corticoides, que fueron desacreditados cuando un internista de Granada lo comentó por primera vez en un vídeo que circuló por Internet, y contra el que arrojaron cuchillos y navajas. Había que sancionarle por decir semejantes barbaridades, incluso leí un artículo de un abogado que iba a presentar una denuncia contra él por faltar a la verdad. Meses más tarde un ensayo clínico en Reino Unido demostró que era cierta la hipótesis, que el médico granaíno tenía razón. Todo el mundo ya usa los corticoides, pero claro, nadie es profeta en su tierra…

Así somos. Lo que va contra las directrices oficiales, se desacredita, y se le llama maldito. Se dice que son malditos bulos, y gente supuestamente neutral lo desacredita también.

Todas las observaciones de medicamentos antiguos que pueden servir para el covid, no valen, porque todo hay que demostrarlo mediante un estudio, pero hay pocos apoyos externos, o apoyos institucionales. No hay apenas apoyos de las autoridades sanitarias. El que tiene una idea, tiene que demostrarla, aunque no sea ese su campo de trabajo. Y lo tiene que hacer como investigador independiente, por tu cuenta, allá te las arregles si no sabes cómo funciona esto de los estudios. 

Muchos médicos están tratando el covid con éxito, pero sus observaciones no se tienen en cuenta o se desacreditan diciendo que “no es lo que recomiendan las guías”, o “no es lo que recomienda el Ministerio”. Cuando las observaciones de los médicos no se tienen en cuenta, mal vamos. Lo cierto es que esos médicos que no publican en revistas científicas porque no es su campo, están manteniendo controlado el covid en su población. ¿Por qué el Ministerio o los Servicios de Salud no hacen una investigación de esas poblaciones en las que la mortalidad o los ingresos hospitalarios son más bajos que en otras poblaciones en las que no se trata con las mismas medicaciones? ¿no hay medios? ¿o es que todos los huevos los hemos puesto en el cesto de las vacunas? Y si es así, ¿por qué ha sido?

Otra cosa a tener en cuenta es que no interesan los medicamentos baratitos. El reposicionamiento terapéutico es cuando un medicamento que servía para una patología, ahora se ha visto que puede funcionar en otra. Ese tipo de estudios rara vez están promovidos por farmacéuticas. ¿Por qué? Porque desde el momento en que se sabe que esto puede ser así, y se publica, ese descubrimiento no se puede proteger bajo patente porque ya es público. Al no poder protegerlo bajo patente, no va a compensar invertir en un ensayo clínico que demuestre esto, cuando esto cuesta un dineral, y los médicos van a utilizar a lo mejor el genérico, y no el que yo he utilizado como empresa farmacéutica en mi ensayo. ¿Qué rentabilidad voy a obtener yo? Muy baja, no me compensa hacer el ensayo.Y si no hay ensayo que lo demuestre como se ha establecido que debe hacerse en ciencia, pues como si no hubieras demostrado nada. ¿Ves qué difícil es demostrar que algo barato, de andar por casa, es efectivo?

Ahora, vamos a las cifras oficiales, que llevo siguiendo desde el año pasado y que no me acaban de cuadrar con lo que veo en la tele… para ello, vamos a ver el último informe del Ministerio. La red de vigilancia epidemiológica, se llama RENAVE, y publica con periodicidad semanal un detallado informe con los casos de covid. La Red depende del Instituto de Salud Carlos III, del Ministerio de Sanidad. Los informes están en este link:

https://www.isciii.es/QueHacemos/Servicios/VigilanciaSaludPublicaRENAVE/EnfermedadesTransmisibles/Paginas/InformesCOVID-19.aspx

Son informes muy completos. Yo suelo mirar el último informe, y en concreto la tabla 5, que en este caso es el informe número 90, de 4 de agosto. Es una tabla muy sencilla de leer e interpretar, pues registra los casos confirmados, ingresos en hospital, ingresos en UCI y fallecidos por grupos de edad: 

Como se acaba de lanzar la campaña vacunal de los niños, veamos cuántos niños han fallecido de covid en todo este tiempo. Según se puede ver en esa tabla, sumando todos los niños hasta 19 años cumplidos, han fallecido 26 personas, de un total de 898.414 casos confirmados, es decir, una tasa de letalidad (muertes sobre el total de casos) de 0,00289399 por 100, o lo que es lo mismo, han fallecido 2,89 por cada 100.000 confirmados positivos.  Esta es la que se llama tasa de letalidad, es decir, fallecidos de entre los infectados. No están contabilizados en esa tabla todos los que han pasado el covid sin enterarse, bien por asintomáticos o porque lo han pasado como un simple catarro, por lo que esa tasa seguramente es muchísimo más baja.

La tasa de mortalidad es otra cosa, es la proporción de fallecidos de entre el total del grupo de edad existente en el país en un periodo concreto (es decir, sería entre todos los menores de 20 años que tenemos censados, hayan pasado o no el covid). La tasa de mortalidad siempre es mucho más baja que la tasa de letalidad, tanto de la de letalidad de casos confirmados como de letalidad de casos totales ( incluidos los asintomáticos, por comprender también a los no infectados). En un vídeo que me han enviado recientemente es la tasa que manejan. Por eso es tan baja.

Yo me pregunto qué estado basal tenían esos 26 menores de 20 años que han fallecido en lo que llevamos de pandemia. ¿Estaban completamente sanos? ¿Eran niños y jóvenes sin ningún tipo de problema de salud? Seguramente algunos sí, pero muchos otros probablemente no. Esto es deducción lógica, porque las cifras no nos las han dado… o yo no las he sabido encontrar. Si alguien conoce estos datos, agradezco me los haga llegar.

¿Por qué, con una tasa de mortalidad de 2,8 x 100.000 se inicia una campaña de vacunación masiva a todos los niños? ¿es tan segura y tan efectiva la vacuna que podemos hacer esto? Teniendo en cuenta que se aprobaron como medicación de uso en emergencia, con una autorización condicional, o lo que es lo mismo, porque no había opciones de tratamiento farmacológico efectivo, se aprobaron por la vía acelerada, sin haber concluido los ensayos clínicos y estar aún pendientes de que las empresas farmacéuticas que han comercializado las vacunas, presenten resultados. Esto no se hace así habitualmente para la autorización de los medicamentos (y las vacunas son medicamentos)… mejor dicho, no se ha hecho así nunca desde que tenemos la legislación que nos protege frente a posibles efectos adversos de los medicamentos nuevos. Pero ahora se ha hecho por estar en una situación excepcional.

Alguien pensará que se hace por el bien social. ¿De verdad? ¿por el bien social se vacuna con un producto cuya efectividad y sus efectos adversos a largo plazo se desconocen, a niños que mayoritariamente pasan el covid sin enterarse? y más cuando ahora ya se ha demostrado que los vacunados siguen transmitiendo la infección. Pero sobre esto escribiré más adelante. De momento, me gustaría que todo el mundo leyera en detalle lo que dicen las fichas técnicas de las vacunas, y en particular el apartado 5.3 "Datos preclínicos sobre seguridad". Ahí dejo los enlaces:

Comirnaty - Vacuna de Pfizer

Spikevax - Vacuna de Moderna

COVID-19 Vaccine Janssen  

Más cerca de comenzar el ensayo clínico...

Mis compañeros y yo llevamos 9 meses intentando que se preste atención a los resultados que han tenido en las residencias de ancianos de Yepes con este tratamiento. Desde que se implantó, no sólo no falleció nadie, sino que 25 ancianos con síntomas en grado variable y 59 sin síntomas, un mes después del inicio de los brotes en las residencias, dieron todos positivo en serología... media de edad de 84 años. Es decir, todos habían superado la infección. Los sintomáticos, con un tratamiento de azitromicina y antihistamínicos, mientras que los asintomáticos la superaron tomando únicamente un antihistamínico como profilaxis (preventivo) para covid. ¿Quiere esto decir que es un tratamiento efectivo? pues probablemente lo sea, pero aunque los resultados se enviaron a todas las instancias entre los meses de junio y julio de 2020 (incluido el Ministerio de Sanidad), no se tuvo en cuenta, porque - según nos dijeron algunos - no estaban publicados en una revista científica.

Ya han sido publicados en la revista Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, pero ahora lo que piden la ciencia y los científicos es que este tratamiento, para tenerlo en cuenta, debe ser probado en un ensayo clínico, porque que se hayan curado 25 ancianos, otros 59 hayan pasado el covid asintomáticos, y no haya habido muertos entre los tratados, puede haber sido casualidad. Y en ello estamos desde noviembre, preparando y afinando un protocolo de estudio, e intentando superar todos los trámites burocráticos que conlleva. No está mal, teniendo en cuenta que ni mis compañeros ni yo nos dedicamos a esto, y que no tenemos el respaldo de una empresa farmacéutica, ni -de momento - del sistema sanitario. Es como si nosotros estuviéramos planteando el estudio por conseguir nosequé gloria personal. No es así, nunca ha sido así, pero veíamos que se iba muriendo la gente, y se iba hundiendo la economía, y creemos en este tratamiento. Los dos médicos de familia autores del estudio, los Dres. Ignacio Morán y Judith Alvarenga, han seguido utilizando el mismo tratamiento con los mismos buenos resultados, pero la ciencia dice que puede ser casualidad si no lo confirmas con un ensayo clínico...

Nuestro ensayo ya está siendo valorado por la Agencia de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), que es la que tiene que autorizarlo. También lo está valorando el Comité de Ética de Investigación con Medicamentos. Un punto importante es conseguir la medicación para el ensayo, que cuesta cerca de 20.000 euros, y que no hemos podido conseguir a través de los laboratorios. También necesitamos dinero para los envíos de la medicación a los centros de salud, y para pagar la preparación de la medicación.

Está previsto que participen unos 60 médicos, y un total de 652 pacientes. Será un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, y se parará en el momento en que tengamos datos que respalden la efectividad del tratamiento, pero para ello hay que empezarlo ya. Los médicos pueden ser de cualquier punto de España, aunque por la edad (está dirigido a pacientes mayores de 70 años, que es el grupo que acumula la mayor mortalidad) preferiblemente deberían ser médicos que tengan mayoría de población anciana en sus cupos. Aquellos médicos que quieran participar, pueden escribirme a la dirección vicepresidenta@alianzavhl.org.

Han pasado muchos meses y hemos perdido un tiempo precioso, y ahora están siendo ya vacunados los mayores de 80 años, pero no sabemos ni cuándo estarán todos vacunados ni cuánto tiempo durará la inmunidad, aparte de que vacunación no es sinónimo de inmunización en todos los casos, por lo que habrá un porcentaje de personas para las que, aún estando vacunadas, se necesite un tratamiento efectivo. Con esto quiero decir que seguimos necesitando medicamentos baratos y de fácil disponibilidad. 

El tratamiento con azitromicina y un antihistamínico como cetirizina, cuesta unos 15 euros... ¡15 euros!. Para mí es incomprensible que no sean las mismas administraciones sanitarias las que promuevan esto, y si no lo hacen, que no nos ayuden a los que queremos hacerlo por compromiso social, como médicos. Se están pagando tratamientos como remdesivir, que ya se ha visto que no cumple las expectativas que se tenían y que cuesta alrededor de 2.000 euros por paciente. Con ese dineral se pueden tratar 133 pacientes en Atención Primaria con cetirizina y azitromicina.

En relación a la azitromicina, tengo que decir que estoy harta de leer por todas partes que un antibiótico no aniquila virus. ¡Por supuesto que no! pero es que no podemos olvidarnos de la lección nº 1 de Química, donde se habla de moléculas, y donde nos enseñan que las moléculas tienen diferentes propiedades, y entre ellas - variadas - está la antibiótica. La oportunidad de utilizar azitromicina puede ser por otras propiedades, como la alcalinización del medio. Esto está sobradamente referenciado en el artículo que hemos publicado y no lo voy a repetir aquí, así que animo a todos los que dicen esto, se lean el apartado Discussion de dicho artículo.

Vamos a lanzar una campaña de crowdfunding para financiar este ensayo clínico. Hay pocas convocatorias públicas, y no tenemos tiempo, pues tenemos que ponerlo en marcha cuanto antes. Será la Alianza VHL la mediadora en la recepción de las donaciones, por hacernos el favor a los investigadores y sin cobrar las comisiones que cobran normalmente las fundaciones por esto. Desde aquí quiero agradecer a la Junta Directiva de la Alianza VHL su apoyo a este proyecto. 

¡Gracias!

28 de febrero de 2021, día mundial de las enfermedades raras

Bueno, pues un año más celebramos el día de las enfermedades raras (ER), que como he dicho en otras ocasiones, es cuando más visibilidad tienen estas enfermedades. Y luego, cuando pasa este bonito y raro día, todo o casi todo sigue igual.

Este último año ha sido especialmente duro para todas las enfermedades que no sean covid. Si en condiciones normales las ER están en un segundo plano, por detrás de todas las demás patologías a las que se les conceden más recursos e investigación por el simple hecho de afectar a más personas, desde que comenzó la pandemia han pasado a un último plano. 

En lo que afecta a VHL, que es la realidad que mejor conozco, todo sigue igual que hace años... empeorado con la pandemia.

Las derivaciones de pacientes entre comunidades autónomas siguen teniendo las mismas dificultades que hace 10 años, o quizás aún más. Los afectados tienen - como siempre - que estar justificando la necesidad de derivación, y los servicios de salud siguen poniendo trabas a dichas derivaciones. Muchos pacientes no ven la forma de salir de su comunidad de origen para que les operen en otras comunidades, y esto es especialmente grave en el caso de las neurocirugías del sistema nervioso central a las que se tienen que enfrentar la mayoría de los pacientes con VHL. Esto ahora lo podemos llamar el cierre perimetral de la comunidad autónoma para los pacientes de ER, que ha existido siempre aunque no se le llamara así. Quien no entendiera la imposibilidad de cruzar de una comunidad a otra para que te atienda un médico, ahora tiene fácil entenderlo.

La investigación en la mayoría de las ER brilla por su ausencia. Pero claro, si en algo tan importante como es el covid, de lo que ahora depende nuestra vida presente y futura - (y con esto me refiero a la economía de nuestro país, que se está llevando millones de euros en recursos sanitarios, en estancias hospitalarias, en medicaciones ultracaras que se han administrado y se siguen administrando sin demasiada evidencia científica de su utilidad (por no decir que ninguna) - no se invierte en su investigación, ¿cómo podemos esperar que se invierta en enfermedades raras?. Imposible. La investigación la siguen financiando bien la industria farmacéutica cuando ve posibilidades de ganar mucho dinero, o bien las propias asociaciones de pacientes. Esto lleva siendo así ya demasiado tiempo. Cuánto mejor no sería que las administraciones sanitarias organizaran y gestionaran sus propios proyectos de investigación como parte de su actividad diaria.  Debería haber departamentos que se dedicaran a esto, y no solo grupos de investigadores que plantean proyectos por propia implicación personal.

En nuestro caso, que financiamos proyectos de investigación propios gracias a los eventos benéficos, podéis imaginar que estos eventos en 2020 no se pudieron realizar. El año pasado nuestra investigación se vio afectada de forma directa por el confinamiento, pues tampoco se permitió que los investigadores acudieran a los laboratorios. Y esta situación se prolongó durante mucho tiempo, muchas semanas, sin garantías de mejora y sin garantía de que si volvía una siguiente ola de covid, pudieran volver al laboratorio. Tuvimos que renunciar a seguir, porque nos suponía una inversión de unos 6.000 euros al mes que tendríamos que pagar independientemente de todo. 

Esto del cierre de laboratorios no sólo ocurrió en el Centro de Investigaciones Biológicas del CSIC, sino que la mayoría de los centros de investigación de nuestro país permanecieron cerrados, cuando muchos de ellos hubieran podido colaborar en el diagnóstico de los pacientes covid. ¿Tiene sentido esto?.  Recordaréis un vídeo que grabó Mariano Barbacid denunciando esta situación.

También hubo recortes en las subvenciones que se conceden a las asociaciones para su funcionamiento y para dar servicios a los afectados. Se endurecieron los criterios para la concesión, y hubo asociaciones que se quedaron sin ellas.

Un año más tengo que decir que no veo cambios en la atención a los pacientes con ER. Todo lo que funciona bien con las ER es por la buena voluntad de los profesionales sanitarios y por el esfuerzo y trabajo de las asociaciones de pacientes. Políticamente no interesa, o en todo caso interesan cosas puntuales, como cuando se nombró centro de referencia para VHL un centro en concreto (que creo que sigue siendo de referencia) y que estoy convencida de que se nombró por razones políticas.

Mucho tiene que cambiar la mentalidad de los políticos para que comprendan las necesidades que tenemos los pacientes y familias afectados por una enfermedad rara. Y el corazón... también les tiene que cambiar el corazón, y aprender a empatizar.

Con motivo de este día nos entrevistó TVE. Aquí os dejo el vídeo:

A ver si el próximo año puedo escribir novedades positivas, porque ya van demasiados años con el mismo resumen... o en regresión, como este último año.

Antihistamines and azithromycin as a treatment for COVID-19 on primary health care – A retrospective observational study in elderly patients

Por fin se han publicado los resultados del trabajo del Dr. Morán y su compañera la Dra. Alvarenga en dos residencias de ancianos de Yepes (Toledo). El artículo está disponible en este enlace.

Tras el fallecimiento de 3 pacientes en cada una de las dos residencias, comenzaron a tratar a todos los demás con antihistamínicos, asociando azitromicina en los casos sintomáticos. En total 25 pacientes fueron tratados con antihistamínicos y azitromicina, y 59 sólo con antihistamínicos, por ser contactos de los primeros. No hubo fallecimientos, ni derivaciones al hospital. Tampoco se registraron efectos adversos. Todos los ancianos se recuperaron, y lo más sorprendente es que todos desarrollaron anticuerpos, señal de que todos habían pasado la infección, 59 de ellos de forma desapercibida... ¿efecto del antihistamínico?. Puede ser. 

Son necesarios más estudios para comprobar esto, pero hay médicos franceses que han tenido resultados parecidos con sus pacientes y otros médicos norteamericanos han utilizado también antihistamínicos con buenos resultados. Sin embargo, el de los doctores Morán y Alvarenga es el primer trabajo realizado en Atención Primaria, que es desde donde se debería frenar la evolución de la enfermedad. Las vacunas están muy bien, pero necesitamos medicamentos seguros y efectivos... y a ser posible, baratos, como es el caso de los antihistamínicos y la azitromicina.

Por favor, difundid esta información. Es muy importante.

Los antihistamínicos y el Dr. Morán

El Dr. Ignacio Morán, médico de un Centro de Salud de la provincia de Toledo, lleva meses difundiendo de palabra los resultados de tratar a sus pacientes con COVID durante la primera ola de la pandemia. Con estos resultados preparamos un informe que se ha remitido a todas las instancias superiores, incluida la Consejería de Sanidad de Castilla-La Mancha, Presidencia de la Junta, Ministerio de Sanidad... sin embargo, parece ser que los resultados tiene que publicarlos en una revista científica para que se tengan en cuenta. Pues bien, eso está resultando una odisea, porque como él no tenía intención de hacer un estudio, para publicarlos en una revista tienes que darle formato de estudio, solicitar el visto bueno de un Comité de Ética (que tiene que aprobar el estudio antes de que lo hagas), y luego ya se publica. Cualquier revista pide el visto bueno del Comité de Ética, así que, no hay opción.

Pero ¿y qué pasa en un caso como este, en que los resultados están antes que la solicitud de aprobación del estudio por el Comité de Ética? pues que como se sale del procedimiento habitual, la cosa se complica. Y se complica aún más si el Comité no se reúne, debido al descanso estival. Aún no sabemos cuándo tendremos el visto bueno que exige una revista para publicarlos. Y mientras tanto va pasando el tiempo, y tiempo, y más tiempo, y la gente va enfermando, el sistema se va saturando y los hospitales se llenan de gente. Y más miedo.

No puedo comprender esta situación. Me parece todo tan absurdo, y aún más porque esta organización tan bonita que tenemos no sirve para afrontar una situación de emergencia como esta. Todo iba bien hasta que de verdad hemos necesitado que los que están al frente de las instituciones, den soluciones y organicen lo urgente, pero no han sido capaces, y siguen sin serlo.

Pasando al tema del tratamiento que ha utilizado este médico, tengo que decir que yo misma he tenido referencias de personas que lo han tomado, con buenos resultados. No conozco a nadie a quien le haya ido mal, y sinceramente creo que algún papel deben tener los antihistamínicos cuando los encontramos en tratamientos antigripales, como Couldina, Stopcold, Frenadol. ¿Recordáis antitusivos en jarabe como Flutox, o Sekisán? pues contienen otro antihistamínico llamado cloperastina. Y Bisolvón antitusivo compositum contiene difenhidramina. Lo que quiero decir con esto es que los antihistamínicos son ampliamente utilizados, y llevan con nosotros mucho tiempo, en muchas formulaciones, y algunas particularmente relacionadas con procesos respiratorios no sólo alérgicos, sino también infecciosos de vías respiratorias.

Personalmente, por todo lo que he leído, me quedo con la cetirizina o la loratadina, pero las propiedades de los antihistamínicos son de grupo, por lo que cualquiera de ellos podría tener la misma acción beneficiosa. Podéis leer en el artículo "Antigripales .Adiós al malestar":

Antihistamínicos, que actúan inhibiendo la liberación de histamina. La histamina es una amina biógena que se encuentra almacenada mayoritariamente en los mastocitos. Como resultado de una reacción antígeno-anticuerpo puede ser liberada. La histamina ejerce sus efectos más significativos en el sistema cardiovascular, glándulas exocrinas y musculatura lisa. En el caso de la gripe y el resfriado común, estos fármacos se utilizan para el tratamiento de la congestión nasal ya que la liberación de histamina en procesos gripales provoca vasodilatación, un incremento de la permeabilidad capilar y edema, que se manifiesta de forma más intensa en la nariz por ser una zona muy irrigada. Los antihistamínicos más utilizados son clorfenamina y difenhidramina, que provocan una disminución de la secreción acuosa y mejoran la rinorrea. Un efecto secundario a tener en cuenta cuando están presentes en la formulación es que pueden producir somnolencia.

Bueno, pues estos medicamentos tan conocidos son los antihistamínicos. Mañana cuento más... y ahora, el vídeo:

Mucho ánimo a todos.

"Estabilizadores de mastocitos, antagonistas de leucotrienos y antihistamínicos: una revisión rápida de la evidencia para su uso en COVID-19"

Estoy recopilando más documentación sobre el posible papel de los antihistamínicos en COVID-19, y tengo un nuevo artículo...

El Centro de Medicina basada en la evidencia, de la Universidad de Oxford, ha publicado una revisión del papel de los estabilizadores de mastocitos, antagonistas de leucotrienos y antihistamínicos en el tratamiento del covid. El resumen es el siguiente:

Los mastocitos son la principal fuente de liberación de citoquinas que ocasionan en última instancia el daño pulmonar ocasionado por SARS-CoV-2. Por ello se ha especulado sobre la posibilidad de que los medicamentos estabilizadores de los mastocitos puedan atenuar las complicaciones pulmonares, inflamación y muerte. No hay estudios que analicen el uso de este tipo de medicamentos, incluyendo los antagonistas de leucotrienos y los antihistamínicos en COVID-19. Se necesitan ensayos clínicos que establezcan el papel de estos medicamentos. 

Estos tres grupos de medicamentos se utilizan habitualmente en la prevención y tratamiento de patologías mediadas por activación de los mastocitos, desde el asma a la rinitis alérgica. Los antagonistas de leucotrienos como montelukast se utilizan en asma crónica.

Los antihistamínicos bloquean la inflamación de la vía aérea y la broncoconstricción provocada por la liberación de histamina desde los mastocitos, y se utilizan para conjuntivitis alérgica, rinitis y sinusitis. Los estabilizadores de mastocitos como el cromoglicato y ketotifeno se usan en asma, rinitis alérgica y alergias alimentarias.

Desde los Servicios de Salud de las Comunidades Autónomas se debería analizar los datos registrados relativos a COVID-19 de pacientes con asma y otras alergias y en tratamientos crónicos con este tipo de medicamentos, para ver si han ingresado y han fallecido menos que el resto de la población que no tiene estos tratamientos. Es un análisis, rápido y sencillo, que no implicaría apenas recursos ni tiempo y que puede dar bastantes pistas sobre tratamientos a utilizar. ¿Conocéis asmáticos que hayan ingresado y hayan estado en UCI? 

El artículo original está en este enlace: https://www.cebm.net/covid-19/mast-cell-stabilisers-leukotriene-antagonists-and-antihistamines-a-rapid-review-of-effectiveness-in-covid-19/

¿Antihistamínicos como tratamiento para COVID-19?

En las últimas semanas se han publicado trabajos que indican el posible efecto terapéutico de los antihistamínicos en el tratamiento del COVID-19. Ayer encontré uno muy interesante, que hace referencia a dos fármacos muy antiguos, bloqueadores de los receptores de histamina: famotidina y cetirizina.

Famotidina es un antagonista de receptores H2, y se utiliza principalmente como antiácido, mientras que cetirizina es un antagonista de H1 y se usa para el tratamiento de las alergias (rinoconjuntivitis alérgica, urticaria, etc.). El resumen del artículo es el siguiente:

El doble bloqueo de receptor de histamina con cetirizina-famotidina reduce los síntomas pulmonares en pacientes con COVID-19

La pandemia de COVID-19 debida a la infección por SARS-CoV-2 puede producir el síndrome de dificultad respiratoria aguda como resultado de una tormenta de citocinas pulmonares. Los antihistamínicos son tratamientos seguros y eficaces para reducir la inflamación y la liberación de citocinas. Las combinaciones de antagonistas de los receptores de histamina-1 y de histamina-2 se han mostado eficaces en la urticaria y podrían reducir la tormenta de citocinas pulmonares mediada por histamina en COVID-19. ¿Puede una combinación de bloqueadores de los receptores de histamina-1 e histamina-2 mejorar los resultados hospitalarios de COVID-19?

Se realizó un estudio de cohortes patrocinado por médicos, con cetirizina y famotidina, en pacientes hospitalizados con síntomas pulmonares severos a críticos. Los neumólogos realizaron la atención hospitalaria en un centro médico de 110 pacientes agudos, que fueron tratados con cetirizina 10 mg dos veces al día y famotidina 20 mg dos veces al día, además de los cuidados habituales de soporte.

El tratamiento farmacológico combinado consiguió una reducción de la tasa de intubación después de un mínimo de 48 h de tratamiento. La combinación de fármacos mostró reducciones beneficiosas en la mortalidad de los pacientes hospitalizados y la progresión de los síntomas en comparación con los informes publicados de pacientes hospitalizados con COVID-19. Se evaluaron los medicamentos concomitantes, y la hidroxicloroquina se correlacionó con peores resultados.

Este estudio de cohortes de cetirizina y famotidina proporciona una prueba de concepto de un método seguro y eficaz para reducir la progresión en la gravedad de los síntomas, presumiblemente al minimizar la tormenta de citocinas mediada por histamina. Son necesarios más estudios clínicos en COVID-19 de la combinación fuera de indicación de estos dos bloqueadores de los receptores de histamina históricamente seguros.

En las conclusiones, los autores dicen:

La presente investigación clínica proporciona un nuevo método de tratamiento para esta necesidad médica no cubierta. Las circunstancias favorables de tener medicamentos de marca, genéricos y de venta libre disponibles comercialmente dirigidos a los tipos de receptores H1 y H2 brindan otra ventaja distintiva en relación con otros programas de investigación biológica y de medicamentos experimentales en COVID-19, algunos de los cuales pueden tardar varios años en desarrollarse y comercializar. Este enfoque con cetirizina de venta libre (por ejemplo, Zyrtec®) y famotidina de venta libre (por ejemplo, Pepcid®) podría implementarse rápidamente en todo el mundo y debería ser asequible, incluso para las poblaciones económicamente desatendidas, no solo para los económicamente favorecidos.

Traducción: es una suerte disponer de medicamentos de marca o genéricos que se pueden comprar sin receta, dirigidos a los receptores H1 y H2, y que les brinda una ventaja sobre otros medicamentos en investigación que pueden tardar años en llegar a las farmacias y hospitales. La venta de este tipo de medicamentos como cetirizina y famotidina podría llevarse a cabo a nivel mundial, y debería ser asequible para poblaciones de todos los niveles económicos. Interesante, ¿no?

No es el primer artículo que leo en este sentido, y he leído muchos para poder explicar los resultados obtenidos por los Dres. Ignacio Morán y Judith Alvarenga en el CS de Yepes, Toledo. Tiene sentido que los antihistamínicos, así como otros fármacos que se utilizan para tratar procesos alérgicos, tengan un papel importante al controlar la reacción inflamatoria desproporcionada que produce la infección por coronavirus. Y lo mejor: son fármacos antiguos, seguros, y muy baratos, disponibles a nivel mundial. ¿Por qué no se les está prestando atención?. En el caso de Yepes, los médicos los prescribieron de forma profiláctica a los contactos, y no desarrollaron síntomas. Efectos adversos... muy pocos. Quien tiene alergia, lo sabe.

Aquí tenéis el enlace al artículo original: Dual-histamine receptor blockade with cetirizine - famotidine reduces pulmonary symptoms in COVID-19 patients

Los problemas para que te aprueben un ensayo clínico con un medicamento baratito, si no eres nadie

Seguimos intentando poner en marcha un ensayo clínico que nos aclare si azitromicina puede utilizarse como tratamiento precoz en covid. Ojo, porque estamos hablando de comenzar a tratar con azitromicina según se manifiestan los primeros síntomas. Por lo que he leído hasta ahora, podría no funcionar en fases más avanzadas de la enfermedad, cuando ya ha pasado más de una semana desde las primeras manifestaciones o cuando la persona se ve tan mal que tiene que ir al hospital. Esto es así porque para lo que creo que es realmente útil es para prevenir la entrada del virus en las células de nuestro cuerpo. Una vez que el virus ya ha entrado y se ha reproducido en el interior de nuestras células, la respuesta inmune que desencadena necesita de más tratamientos, pero ya tenemos al enemigo dentro.

El ensayo clínico supone probar azitromicina en una serie de pacientes, a ser posible, el mayor número, y observar la respuesta. Es un medicamento muy conocido, y seguro, aunque debe ser el médico de cabecera el que determine si su paciente es apto para tomarlo. Actualmente estamos intentando que un Comité de Ética dé su aprobación al estudio, sin la cual no se puede llevar a cabo. Esa es la razón de que de momento no se esté haciendo.

Sin embargo, para mi sorpresa, un médico de Toledo, el Dr. Juan Ignacio Morán, ha estado utilizando una pauta de azitromicina similar a la que proponemos en el ensayo clínico, es decir, 500 mg durante 6 días. Él ha tratado a sus pacientes durante toda la evolución de la pandemia, asociando varios medicamentos más, entre ellos,  antihistamínicos. Para quien se pregunte qué son estos fármacos, los antihistamínicos se utilizan en pacientes alérgicos cuando empiezan con los primeros síntomas primaverales. Los usos más comunes son el tratamiento de la rinitis y rinoconjuntivitis alérgica, asma alérgica, urticarias. La asociación de azitromicina con antihistamínicos debe ser supervisada por un médico. Si bien la mayoría de pacientes no presentará problemas, siempre puede haber pacientes que puedan ser más proclives a tenerlos, por lo que no es aconsejable tomar esta asociación por nuestra cuenta, sino contando siempre con el médico.

El Dr. Morán ha grabado un vídeo con el fin de difundir su experiencia y ayudar a otros médicos y sus pacientes:

Muchos os preguntaréis cómo es posible que con experiencias como esta no se aprueben estos tratamientos para todo el mundo... pues es que esto es así porque para que las autoridades sanitarias den como válido un tratamiento, se exige que no sea sólo basado en la experiencia de un grupo de médicos, sino que haya un ensayo clínico de por medio, con muchos pacientes, que sea el que determine que el éxito del tratamiento no ha ocurrido por azar. A mí personalmente me parece mucho azar que sólo haya fallecido una persona en una población de 5.000 y pico habitantes, habiendo tenido más de 100 pacientes covid, pero es que conozco otros médicos que han tenido resultados similares con sus poblaciones tratadas. Son médicos de cabecera, de los de toda la vida.

Y luego vienen otros problemas... el primero, que a las autoridades sanitarias les convenza lo que les planteas, y por supuesto, que no plantees algo que choque con la política farmacéutica de turno. Cuando envié el estudio para que nos ayudaran en la Agencia de Medicamentos y Productos Sanitarios, estábamos en plena pandemia, el 27 de marzo. Nos dijeron que tenían estudios que hacían pensar que azitromicina no funcionaba, y no nos dieron más explicaciones, por más que pedí esos estudios que demostraran que no funciona. Nunca me llegaron. Nos recomendaban asociar la famosa hidroxicloroquina, que luego se ha visto que puede haber ocasionado arritmias al utilizarla conjuntamente con azitromicina. A nosotros no nos convencía la sugerencia y no cambiamos el protocolo, pero no nos ayudaron. Supongo que lo que sabían de su no funcionamiento es lo mismo que sabía yo: ya en el hospital, cuando el paciente está grave, no funciona (o no como debería). Es tan importante la dosis, como el momento de administración, como el tiempo de duración del tratamiento. Y parece que esto tan obvio, hay gente que no lo ve.

Ahora el ensayo está bloqueado en el CEIm (Comité de Ética de Investigación con Medicamentos). ¿Y por qué? porque los estudios académicos dicen que se necesita un brazo control de tratamiento. ¿Perdona? ¿para una enfermedad tan grave necesitas dejar sin tratar a la mitad de los pacientes para poder comparar?¿no tienes bastante con toda la población que ha estado sin tratarse durante estos meses? eso se llama control histórico, según me he estado informando. Y es perfectamente válido. Y más cuando las agencias reguladoras están aprobando tratamientos con la evidencia obtenida en ensayos clínicos con un solo brazo, es decir, autorizo la comercialización de tratamientos para enfermedades graves, carisísimos, con ensayos de un solo brazo y aprobación acelerada. Esto no es una invención mía... hay muchos casos, pero uno reciente es el de Yescarta, que cuesta una barbaridad y que no garantiza la supervivencia. 

La azitromicina es un tratamiento muy muy barato... son unos 12 euros el tratamiento de 6 días, prácticamente no produce efectos adversos y está autorizado en España desde 1993 (casi 30 años). Por eso no entiendo muchas cosas... no las entiendo, y eso que lo intento.

Propuesta de ensayo clínico con azitromicina para covid-19 en Atención Primaria

Este es un proyecto que fue redactado en marzo, y enviado a la AEMPS el 27 de marzo de 2020, por lo que la situación que se describe ha cambiado con respecto a lo que vivíamos entonces en España. 

Cuando comenzó la pandemia y se decretó el estado de alarma, busqué bibliografía sobre un posible medicamento que se pudiera reposicionar para su uso en las fases iniciales de la infección por covid-19, y preparé un protocolo de ensayo clínico pensando en los cientos de personas que estaban falleciendo diariamente en España, en su casa, en silencio, pasando su muerte desapercibida para la mayoría de la población. Mi recuerdo especial para dos médicos de atención primaria, que fallecieron autoaislados en sus casas seguramente sin más tratamiento que el sintomático. Luego han ido cayendo muchos más.

También pensaba en los ancianos y no tan ancianos de las residencias. Cuando entraba el virus en una de ellas, no había forma de pararlo. Los hospitales estaba saturados y los médicos tenían los medios que tenían, lo que les obligaba a priorizar, es decir, a elegir a quien tuviera más posibilidades de salir adelante. 

Hemos vivido una situación de guerra. Esto ha sido como estar en el frente de una batalla en la que el enemigo no descansa ni tiene bajas. Por ello, también se proporcionó a los médicos de Atención Primaria medios para, llegado el caso, sedar al paciente cuya recuperación iba a ser imposible en residencia, y al que no se podía derivar a hospital por falta de camas. Esto ha pasado, aunque ahora la situación haya cambiado, afortunadamente.

La justificación y argumentación para realizar el estudio es esencialmente la misma que hace un mes y medio. Planteaba un ensayo clínico con azitromicina oral. La azitromicina es un antibiótico del grupo de los macrólidos, que lleva comercializada más de 20 años, por lo que se conoce bien su perfil de seguridad. Es un antibiótico que se administra tanto a niños como a adultos. Los médicos de atención primaria han estado más de 20 años utilizando tanto este como otros macrólidos, y los conocen perfectamente. Su utilidad en las primeras fases de la infección habría que demostrarla - o comprobar que no funciona - mediante un ensayo clínico... pero, en muchos países donde hay menos medios que aquí, intentar frenar la evolución de la enfermedad de forma empírica mediante un tratamiento de este tipo, quizás sea una oportunidad para mucha gente. El médico responsable del paciente es el que tiene que determinar si su paciente puede tomar o no esta medicación, pero si eres paciente, hazle llegar esta información a tu médico.

JUSTIFICACIÓN

En la situación actual que sufre nuestro país, en plena pandemia de coronavirus, con centros hospitalarios colapsados y las Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs) trabajando muy por encima de su capacidad, los responsables de la atención de pacientes críticos se han visto obligados a establecer estrictos protocolos de atención prioritaria a pacientes afectados por COVID-19 en función de su previsible capacidad de recuperación. Dentro los criterios excluyentes de atención prioritaria se encuentran la edad avanzada y las comorbilidades, extremos que cumple un alto porcentaje de nuestros conciudadanos, y los mayores ingresados en centros residenciales.

En muchas residencias de mayores de nuestra comunidad ya hay pacientes contagiados. A muchos de los pacientes sin criterios de ingreso, ante síntomas compatibles con infección viral por COVID-19, el único tratamiento que se les ha ofrecido en muchos casos, es sintomático, en domicilio.

En los centros residenciales el aislamiento es complicado, pues los trabajadores también se van contagiando con el paso de los días, haciendo aún más complicada la atención y recuperación de los mayores infectados. En las últimas semanas se han difundido protocolos de sedación paliativa dirigidos a médicos de Atención Primaria y de centros residenciales sociosanitarios, para aliviar en lo posible el sufrimiento del paciente cuando la enfermedad finalmente progrese a una fase terminal. 

De igual manera, muchos pacientes previamente sanos residentes en la comunidad, comienzan con síntomas propios de una infección viral, con febrícula y tos seca que van progresivamente en aumento, y empeoran de forma súbita alrededor del séptimo día de evolución. A muchos de estos pacientes que no cumplen criterios de ingreso hospitalario, se les trata únicamente con paracetamol y mucolíticos. Es conveniente realizar una vigilancia estrecha de su evolución, pues el temor a acudir a centros sanitarios ocasiona que pacientes con buen estado general basal esperen en su domicilio hasta evolucionar a una situación crítica, cuando una adecuada monitorización detectaría mejor el momento adecuado para su derivación al centro hospitalario.

La identificación de un tratamiento que se pudiera utilizar en Atención Primaria para abortar la evolución de la infección, tendría un impacto crucial en los resultados de morbimortalidad, mejorando el pronóstico de los pacientes y aliviando la sobrecarga del sistema sanitario hospitalario.

Búsqueda de un fármaco de reposicionamiento

Debido a la urgencia de la situación, buscamos un fármaco de reposicionamiento que pueda utilizarse como posible tratamiento antiviral en fases tempranas de la infección, en el primer nivel asistencial.

La enfermedad por COVID-19 es una infección viral altamente transmisible causada por el coronavirus 2 (SARS-CoV-2), que produce un síndrome respiratorio agudo grave. El coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV), la gripe A H5N1, el H1N1 2009 y el coronavirus del síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS-CoV) causan daño pulmonar agudo (ALI) y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) que conduce a insuficiencia pulmonar y puede resultar fatal.¹

En el caso de la infección por COVID-19, los defectos de la función de células T y B (dependientes de la edad) y el exceso de producción de citoquinas de tipo 2, podrían llevar a un déficit en el control de la replicación viral, así como respuestas proinflamatorias más prolongadas, contribuyendo ambos de forma importante a un peor pronóstico.²

Actualmente hay una intensa actividad investigadora en torno al COVID-19, pero lo cierto es que ya existían publicaciones en relación a la epidemia de SARS-CoV del año 2003,³ en las que se ponía de manifiesto el uso de todos los medicamentos con los que se está ensayando ahora para este nuevo virus, de características muy similares a COVID-19 en cuanto a fisiopatología, manifestaciones clínicas y evolución, siendo COVID-19 de mayor letalidad y contagiosidad.

Tomando como punto de partida los primeros resultados del ensayo clínico publicados recientemente por Gautret et al,⁴ realizamos una búsqueda bibliográfica por términos MeSH en Pubmed, centrada en la azitromicina y su posible acción antiviral. En el ensayo mencionado, los investigadores proponen el uso combinado de hidroxicloroquina y azitromicina para tratamiento de la infección y limitar la transmisión del virus, tras observar que en el día 6 tras el inicio del tratamiento el 100% de pacientes tratados con esta combinación estaban virológicamente curados, comparado con el 57% de pacientes tratados sólo con hidroxicloroquina. Concluyen que el tratamiento con hidroxicloroquina se correlaciona con la disminución/desaparición de la carga viral en pacientes con COVID-19, y su efecto es reforzado por el uso concomitante de azitromicina. Asimismo, los investigadores franceses proponen la realización de más estudios para valorar el posible uso de esta combinación como quimioprofilaxis, para disminuir la transmisión del virus en profesionales sanitarios.⁴

Los macrólidos están indicados en pautas de tratamiento empírico de infecciones respiratorias, otorrinolaríngeas y de piel y partes blandas de gravedad leve o moderada adquiridas en la comunidad.⁵ El uso de azitromicina y otros macrólidos también se ha propuesto para tratar la sepsis e infecciones víricas respiratorias epidémicas, con el fin de prevenir la tormenta de citoquinas, implicadas en la fisiopatología de la enfermedad.² En el caso concreto de la panbronquiolitis difusa, los macrólidos se han asociado a una mejoría de la función pulmonar.⁶

Muchos estudios en los que se concluye el beneficio del uso de macrólidos, y específicamente de la azitromicina en diferentes infecciones virales. Algunos de ellos son preclínicos y otros son clínicos.

Tran et al,⁷ trataron de determinar la actividad antiviral de la azitromicina, así como dilucidar su posible mecanismo de acción antiviral. Los resultados de los estudios in vivo e in vitro indicaron que la replicación del virus era inhibida de forma importante por el tratamiento con azitromicina previo a la infección, mientras que la administración posteriormente a la infección no parecía afectar este proceso. Estudiaron los pasos inhibidos por la azitromicina durante la invasión viral, y aunque no afectaba a la adhesión del virus a la célula huésped, bloqueaba su internalización durante la fase temprana de la infección. Además atacaba a los virus recién liberados de la célula huésped, bloqueando su actividad endocítica. Este mecanismo inhibitorio no se ha observado en otros fármacos para la influenza, lo que pone de manifiesto la actividad potencial de la azitromicina antes y después de la infección por el virus de la influenza. Posteriormente los investigadores administraron azitromicina intranasal a ratones infectados con virus A(H1N1), y observaron que se reducía la carga viral a nivel pulmonar. Estos hallazgos hacen que se le pueda considerar de utilidad en el tratamiento de la influenza humana.

Mosquera et al ⁸ probaron azitromicina en un modelo murino de infección por VRS. Se llegó a la conclusión de que la azitromicina profiláctica redujo la pérdida de peso, la inflamación de las vías respiratorias, los niveles de citoquinas y la mortalidad en ratones infectados con VRS. Estos resultados respaldan la justificación de futuros ensayos clínicos para evaluar los efectos de la azitromicina profiláctica para la infección por VRS.

Menzel et al ⁹ tomaron como base de su trabajo la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y las exacerbaciones ocasionadas por la infección por rinovirus. Los investigadores utilizaron células epiteliales bronquiales primarias de donantes con EPOC y de personas sanas, tratándolas con azitromicina desde 24 horas antes de la infección por rinovirus RV16. La azitromicina aumentó transitoriamente la expresión de IFNβ, IFNλ y helicasas tipo RIG-I en células EPOC no infectadas, pero no en las células sanas. Además disminuyó la carga viral, apoyando el papel de su uso en la prevención de exacerbaciones de EPOC.

Hay más estudios que respaldan el uso de azitromicina en infecciones virales, por su posible efecto antiviral, ^10–14 y probablemente el beneficio se obtenga cuando se administra precozmente.¹⁵

También numerosos estudios in vitro y en animales ponen de manifiesto el efecto inmunomodulador^16,17 y antiinflamatorio de macrólidos y cetólidos, independientemente de su actividad antimicrobiana,⁵ y así está recogido también en fuentes oficiales.¹⁸

Cabe destacar la revisión sistemática realizada por Zimmermann y col,¹⁶ en la que incluyeron 45 estudios  (de ellos, 22 ensayos clínicos aleatorizados) con eritromicina, claritromicina, roxitromicina o azitromicina. Los autores refieren que la relación entre la dosis de antibiótico y el efecto inmunomodulador debe ser objeto de investigación, y concluyen que los macrólidos exhiben efectos inmunomoduladores a través de la inhibición de la inflamación neutrofílica y la activación macrofágica.

En resumen, diferentes publicaciones recogen evidencias del efecto antiviral de la azitromicina, que además parece tener propiedades antiinflamatorias de la vía aérea, disminuye los niveles de citoquinas – relacionadas estrechamente con el daño pulmonar² -, los niveles de varias interleuquinas (IL-6, IL-8., etc.), y parece modificar el microbioma existente en la vía aérea.¹⁰ Estos trabajos se han realizado con diferentes virus, algunos de los cuales guardan relación estrecha con el COVID-19, por lo que cabe plantear la hipótesis de que azitromicina pudiera resultar eficaz en el tratamiento precoz y posiblemente prevención de la infección por COVID-19.

Es posible que otros macrólidos como eritromicina o claritromicina también puedan ser efectivos en el tratamiento de la infección por COVID-19.

La posibilidad de tratamiento desde Atención Primaria ayudaría a contener la pandemia. Así, la administración precoz de azitromicina en pacientes en los que no exista contraindicación, con alta sospecha de infección por COVID-19 pero sin criterios de ingreso hospitalario, podría mejorar el pronóstico de la enfermedad. En el tratamiento de personas de edad avanzada, que son las que están sufriendo la mayor morbimortalidad de esta pandemia, la azitromicina tiene un buen perfil de seguridad y no precisa ajuste de dosis. Dada la elevada mortalidad que produce en las residencias de mayores y debido a que la respuesta inmunitaria de estos pacientes está disminuida, cabe plantearse iniciar el tratamiento lo más precozmente posible.

La azitromicina se acumula en tejidos y mantiene concentraciones intracelulares elevadas durante varios días tras la última dosis,⁵ por lo que habría que establecer una pauta que permitiera que el paciente quedara cubierto durante tiempo suficiente para controlar la infección viral, y al mismo tiempo inhibir una posible sobreinfección bacteriana.

BIBLIOGRAFÍA

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